北大揭示SARS-CoV關(guān)鍵分子機(jī)理

    來自北京大學(xué)生科院，北京核磁共振中心等處的研究人員發(fā)表題為“Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer”的文章，揭示出嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV）中一種關(guān)鍵蛋白酶結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)換的新分子機(jī)理，這將有助于解析這種曾經(jīng)引發(fā)恐慌的冠狀病毒的作用機(jī)制。相關(guān)成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。

   文章的通訊作者是北京大學(xué)夏斌教授，夏斌教授現(xiàn)任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，北京核磁共振中心主任兼科學(xué)家，主要研究興趣在于利用核磁共振（NMR）技術(shù)，結(jié)合其它生物化學(xué)及分子生物學(xué)手段，研究生物大分子結(jié)構(gòu)及其相互作用，以期理解其結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，揭示其作用的分子機(jī)理。目前主要的研究對象包括細(xì)胞凋亡因子Bcl-xL、抑癌基因HREV-107家族蛋白、結(jié)核桿菌nucleoid protein Lsr2、SARS病毒主蛋白酶等。2003年，由嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV）引起的非典型性肺炎感染了8400多人，其中被感染人群的死亡率高達(dá)10%。SAlRS-CoV的主蛋白酶（mainprotease，Mpro）對于病毒的polyproteins（pplaandpplab）的水解成熟起重要的作用，是發(fā)展抗SARS藥物的一個重要靶點蛋白。

   MPRO-C端結(jié)構(gòu)域的3D構(gòu)型轉(zhuǎn)換，是通過C末端α5-helix折疊由有序向無序（order-to-disorder）的轉(zhuǎn)變激活的。這種折疊的解開將會促進(jìn)MPRO-C端結(jié)構(gòu)域單體的自組裝，并且介導(dǎo)3D結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)換，如果無法解折疊，那么MPRO-C端結(jié)構(gòu)域就不再能維持結(jié)構(gòu)域互換的二聚體結(jié)構(gòu)了。
根據(jù)這些研究數(shù)據(jù)，研究人員推斷存在著一種特殊的二聚體中間體，能幫助蛋白核心在疏水環(huán)境下解壓縮，α1-helix互換，這能zui大限度地減少3D結(jié)構(gòu)域互換的過程中消耗的能量。

    之前的研究發(fā)現(xiàn)，這一MproC端結(jié)構(gòu)域（第187-306殘基，Mpro-C）采用兩個不同的折疊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，即單體和3D結(jié)構(gòu)交換的二聚體。在這篇文章中，研究人員報道發(fā)現(xiàn)，MPRO-C端結(jié)構(gòu)域可以在不同生理條件下，在這兩種拓?fù)錉顟B(tài)之間相互轉(zhuǎn)換。雖然交換的α1-helix*埋在蛋白質(zhì)疏水核心中間，但是MPRO-C端結(jié)構(gòu)域的互換卻無需疏水核心被暴露于溶劑中。