山東大學等Nature子刊揭示端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶功能

            來自山東大學醫(yī)學院，瑞典卡羅林斯卡大學醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human omerase reverse transcriptase）的一種新功能——這種與維持端粒長度與功能有關(guān)的酶在癌癥發(fā)展過程中扮演了重要角色，通過靶向這種酶，也許能防止癌癥的發(fā)展。相關(guān)成果公布在Oncogene雜志上。文章的*作者是山東大學醫(yī)學院劉志芳副教授，通訊作者是卡羅林斯卡大學，山東大學“泰山學者海外特聘專家”徐大為副教授，他曾建立即時PCR定量方法檢測端粒酶活性，并發(fā)現(xiàn)人類巨細胞病毒（hCMV）通過轉(zhuǎn)錄因子Sp1激活hTERT基因誘導端粒酶活性，闡明hCMV 促進癌變的分子機制，在研究中發(fā)現(xiàn)了誘導胃癌細胞衰老抑制癌細胞生長的分子FoxM1和RBP2等，并對其功能進行了研究。

               端粒是位于真核生物線性染色體末端的由DNA和蛋白質(zhì)組成的復合物結(jié)構(gòu)，它對于基因組的完整性以及染色體的穩(wěn)定性發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，端粒DNA長度以及其結(jié)構(gòu)的維持與細胞衰老和癌癥發(fā)生密切相關(guān)。在有端粒酶活性的細胞中，端粒酶途徑是端粒DNA長度維持的主要機制;當端粒酶缺失時，細胞也可以通過同源重組途徑維持端粒DNA長度。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human omerase reverse transcriptase, hTERT）是端粒酶的催化亞基，功能是在染色體末端添加端粒重復序列，與維持端粒長度與功能有關(guān)。臨床研究表明，較高的hTERT基因表達與癌癥的發(fā)展和預后不良有關(guān)，但對于其中的機制，科學家們至今還不清楚。由于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和癌癥干細胞（CSCs）是癌癥轉(zhuǎn)移和復發(fā)的主要因素，而研究也證明端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶具有除了端粒延長功能以外的多種生物活性，因此在這篇文章中，研究人員進行了深入分析，以胃癌GC作為模型，發(fā)現(xiàn)了hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的新功能。

                研究人員發(fā)現(xiàn)hTERT過表達能促進hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和胃癌細胞干性，并且hTERT表達的小分子感染RNA消耗，也會減少轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1和β-catenin介導的EMT。研究還表明，hTERT能與β-catenin相互作用，增強其核定位功能和轉(zhuǎn)錄活性，并結(jié)合β-catenin靶向波形蛋白啟動子，所有這些hTERT的影響都與其端粒延長功能，或者端粒酶活性無關(guān)。小鼠實驗也證明了hTERT體內(nèi)能刺激癌細胞繁殖侵襲，因此研究人員認為hTERT能刺激EMT，并誘導癌細胞的干性，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)，這也說明靶向hTERT也許可以通過抑制EMT和干細胞，防止癌癥的發(fā)展。